پیوند مدفوع یا میکروب درمانی (Fecal Microbiota Transplantation)

خیلی از افراد تا به حال درمان میکروبی یا پیوند مدفوع به گوششان نخورده است. اصلا این شیوه دقیقا چطوری کار میکند؟از کجا امده؟ چرا از ان استفاده میشود؟ اصلا مگه پیوند مدفوع داریم؟ برای چه بیماری هایی اثر بخش است؟

چکیده :

پیوند میکروبهای مدفوعی (Fecal Microbiota Transplantation) یکی از جدیدترین گزینه های درمانی است که باعث تنظیم توازن ساختار جمعیت میکروبی روده و بهبود عملکرد آن میشود. کولون پستانداران زیستگاهی برای اکوسیستم میکروبی است که باعث افزایش مقاومت بدن در برابر عفونتها میشود. میکروبهای نرمال روده در تحریک سیستم ایمنی موکوسی، سنتز ویتامینهای ضروری و افزایش میزان تامین انرژی توسط هیدرولیز کربوهیدراتهای پیچیده اهمیت دارند. مطالعات کلینیکی و تجربی نشان میدهند که میکروبیوتای رودهای میتوانند باعث تشدید یا بهبود بیماریهای التهابی روده و سیستمیک شوند. به دلیل قابلیت آنها در افزایش مقاومت در برابر عفونتها و کاهش بیماریهای التهابی، امروزه دستکاری جمعیت میکروبی یکی از اهداف محققان است تا بدین طریق بتوانند میزان عفونتهای روده ها را کاهش دهند. در حال حاضر مشکلاتی وجود دارند که مانع میشوند تا این روش به طور گسترده مورد استفاده قرار بگیرد. سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تاکنون به طور کامل این روش درمانی را تایید نکرده است و فقط بیمارانی که سایر شیوه های درمانی در آنها جواب نمیدهند پیوند مدفوع (FMT )در آنها انجام میشود.

میکروبیوتای روده  :

مجرای گاستروانتریت دارای بیش از 100 تریلیون باکتری با 1000 گونه متفاوت، آرکی باکتریها و یوکاریوتها است باکتریوئیدها و فیرمیکوتها (Firmicute )بیش از 90% گونه های باکتریایی را تشکیل میدهند و اهمیت بسیاری در هموستزی رودهای دارند . تنوع میکروبیوتای روده در هر فردی متفاوت است. کلونیزاسیون میکروبیوتای روده انسان از بدو تولد شروع میشود و ترکیب ساختار آن تحت تاثیر عوامل مختلفی از قبیل ژنتیک میزبان، رژیم غذایی، درمان دارویی، مصرف سیگار، در معرض قرار گرفتن با میکروب ها و فاکتورهای محیطی قرار میگیرد میکروبیوتای روده مانند یک ارگان در بدن انسان عمل میکند و نقش اساسی در سلامتی انسان دارد . این باکتری ها در متابولیسم ترکیب غذایی غیر قابل هضم، تامین انرژی مورد نیاز میزبان، مقاومت کلونیزاسیونی، تنظیم سیستم ایمنی، سنتز اسیدآمینه ها و ویتامین های ضروری، حرکت روده ای، چرخه انتروهپاتیک اسیدهای صفراوی و متابولیسم کلسترول اهمیت دارند همه این فعالیت های میکروبیوتای روده ای باعث ایجاد یک هموستازی متعادل بین میزبان و میکروبیوتای روده میشود که اختلال در آن منجر به بسیاری از بیماریهای گوناگون از قبیل : 1) عفونت کلستریدیوم دیفیسیل (CDI)، 2)  بیماری التهابی روده (IBD)، 3) اختلالاتمتابولیسمی، 4) بیماریهای خود ایمنی و آلرژی میشود  تخریب ساختار جمعیت میکروبها به علت آنتی بیوتیک تراپی یا حضور پاتوژنها اتفاق میافتد که میتواند موجب اختلال در عملکرد رودهای شود  

عفونت کلستریدیوم دیفیسیل (CDI ) :

 
عفونت کلستریدیوم دیفیسیل یک مشکل اساسی در بسیاری از کشورهای در حال توسعه است که بیماری هایی مانند اسهال تا کولیت سودوممبران (بیماری التهاب کلون) را ایجاد میکند عفونت کلستریدیوم دیفیسیل (CDI )توسط یک باکتری فرصت طلب گرم مثبت به نام کلستریدیوم دیفیسیل ایجاد میشود که مولد اسپور و توکسین است علایم بالینی CDI معمولا به صورت اسهال آبکی، تب، بی اشتهایی، تهوع، درد شکمی و دهیدراتاسیون میباشد. شکل اسپور کلستریدیوم دیفیسیل به آن توانایی بقا در شرایط محیطی سخت را میدهد و باعث میشود باکتری تا زمان رسیدن به شرایط مطلوب در حالت کمون باقی بماند. اگر اسپور این باکتری توسط فردی بلعیده شود CDI انتقال مییابد. از آنجایی که اسپور به شرایط اسیدی معده مقاوم است زمانی که شرایط برای رشد باکتری فراهم شود به آسانی از معده عبور کرده و خود را به روده میرساند. روده بزرگ مکانی است که کلستریدیوم دیفیسیل در آنجا کلونیزه شده و در اثر تغییر یا تخریب میکروبیوتای کامنسال میزبان، بیماری مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل را تحریک میکند این باکتری جوانه میزند و توکسین هایی را تولید میکند که خاصیت انتروتوکسین و سیتوتوکسینی دارند .توکسین ها قادرند با باز کردن تای جانکشن های سلولی در روده، نفوذپذیری و خونریزی رگ ها را افزایش دهند. توکسین های کلستریدیوم دیفیسیل به عنوان توکسین های تولیدکننده TNF-α و اینترلوکین های محرک التهاب باعث ایجاد التهاب شدید و آسیب موکوسی به کلون و متعاقبا منجر به کولیت سودوممبران میشوند. توکسین های مذکور با آسیب به مجرای گاستروانتریت در بسیاری از بیماران مبتلا به CDI ایجاد اسهال میکنند .علاوه بر بیماریها و مرگ و میر ناشی از این باکتری، بسیاری از سویه های ویرولانت CDI میزان عود بالایی دارند .اگر بعد از درمان عفونت کلستریدیوم دیفیسیل در فردی میکروبیوتای روده ای دچار اختلال باقی بماند اسپورها میتوانند با تبدیل شدن به فرم وژتاتیو عود عفونت را باعث شوند .

بیماری التهابی روده (IBD) :

 
IBD نوعی بیماری خودایمنی است که چندین میلیون نفر از مردم جهان را تحت تاثیر قرار میدهد. این بیماری موجب التهاب مجرای گاستروانتریت بیمار میشود که با اسهال و دردهای شکمی همراه است. IBD شامل دو اختلال مهم بیماری CD) Crohn)وکولیت اولسراتیو (UC ) است. این بیماری ها به دلیل تغییر میکروبیوتای روده ای و ارتباط نامتعادل آنها با سیستم ایمنی میزبان به وجود می آیند. به طور معمول IBD به علت یک پاسخ ایمنی غیرعادی به آنتی ژن های لومینال و اکثر باکتری های کامنسال ایجاد میشود و تحت تاثیر فاکتورهای محیطی قرار میگیرد. التهاب غیرقابل کنترل مزمن موکوس روده ای در مجرای گاستروانتریت (مانند مری، شکم، روده کوچک، روده بزرگ و ... ) از علایم این بیماری است .مطالعات اخیر نشان میدهند که کولیت اولسراتیو به علت کاهش میزان باکتریهای تولیدکننده بوتیرات مانند Roseburia Hominis و Faecalibacterium Prausnitzii است

پیوند میکروبیوتای مدفوع   :(FMT)

 
پیوند مدفوع نوعی درمان سریع، قابل دسترس، مقرون به صرفه، ایمن، موثر و کارآمد است .FMT بخش مهمی از درمان های پزشکی است که طی آن میکروبیوتای مدفوع اهدا کننده به مجرای گوارشی بیمار انتقال مییابد و موجب بهبود عمل کرد روده ها و اثرات سلامت بخش در فرد گیرنده مدفوع میشود . FMT اولین بار در قرن چهارم توسط یک پزشک چینی به نام Ge Hong در چین کشف شد. او ماده مدفوعی انسان را به صورت خوراکی به یک بیمار مبتلا به مسمومت غذایی و اسهال شدید تجویز کرد و بدین گونه موفقیت بزرگی را در این زمینه کسب نمود. اما اولین استفادهFMT در مسیر پزشکی توسط Eiseman و همکارانش در سال 1958 برای درمان 4 بیمار مبتلا به کولیت سودوممبران صورت گرفت.اگر چه FMT به طور طبیعی توسط بسیاری از بیماران و پزشکان انجام میشود اما ممکن است اثرات منفی بر جای بگذارد و انتقال مدفوع اهدا کننده سالم به بیمار موجب انتشار بیماری از طریق ماده مدفوعی شود. انتقال پاتوژن های گوارشی، سندرم متابولیک و انتقال میکروبیوتای محرک چاقی از طریق FMT معضل بزرگی هستند که نگرانی هایی را در این راستا به وجود آورده اند. اما با فرآیند غربالگری افراد اهداکننده این فرآیند انتقال، نادر خواهد بود. غربالگری اهداکننده مدفوع، قبل از FMT ممکن است به اندازه غربالگری اندام او ضروری باشد تا از انتقال بیماری ها طی پیوند مدفوع جلوگیری شود .پیوند مدفوع شیوه درمانی سودمند و امید بخشی در ایجاد تعادل میکروبیوتا است و بدین منظور موفقیت های فراوانی در درمان عفونت کلستریدیوم دیفیسیل (CDI )کسب شده و تاثیر آن در ریشه کن سازی CDI و علایم مربوط به آن به اثبات رسیده است .این روش درمانی علاوه بر بیماری های روده ها در بهبود بیماریهای متابولیکی، بیماری های خودایمنی و بعضی بیماری های بعد از اختلالات روده ای نیز اهمیت دارد .

آماده سازی سوسپانسیون مدفوعی :

 
 در روش FMT ابتدا ماده مدفوعی باید رقیق و هموژنیزه شود تا فرآیند انتقال مدفوع به راحتی صورت بگیرد. برحسب بسیاری از پروتکل ها مدفوع تازه دفع شده اهدا کننده 50_300gr)) در نرمال سالین حل میشود و ترجیحا 6 ساعت بعد از دفع استفاده میگردد .معمولا مدفوعی که جهت انتقال به بیمار مورد نیاز است باید در روز انجام پیوند از اهدا کننده گرفته شود. آب و سایر رقیق کننده ها (مانند ماست یا شیر) نقش حامل را دارند تا با استفاده از حجم زیاد محلول نتیجه مفید و موثری حاصل شود. بعد از حل کردن مدفوع در آب، آن را فیلتر میکنند تا یک ماده رقیق و آبکی به دست آید .تقریبا همه مواد مدفوعی که برای پیوند تهیه میشوند در شرایط هوازی انجام میشوند. تهیه محلول مدفوعی باید حتی الامکان سریع و بلافاصله بعد از عمل دفع صورت بگیرد. در معرض قرار گرفتن میکروبیوتای مدفوعی در شرایط هوازی، هر چند به صورت کوتاه ممکن است برای باکتریهای بی هوازی مضر بوده و باکتریهای هوازی نیز تحت تاثیر قرار بگیرند این عوامل میتوانند در نتیجه پیوند مدفوع تداخل ایجاد کنند.

روشهای پیوند مدفوع :

در روش درمانی FMT مدفوع فرد سالم و غربال شده را به مجرای گوارشی فوقانی یا مجرای گوارشی تحتانی بیمار انتقال میدهند .پیوند مدفوع میتواند از طریق لوله نازوگاستریک، لوله دئودنال EGD (Esophagogastroduodenoscopy) در مجرای گوارشی فوقانی و کولونوسکوپی، سیگموئیدوسکوپی یا تنقیه در مجرای گوارشی تحتانی صورت بگیرد .در مجرای گوارشی فوقانی، سوسپانسیون مدفوع با استفاده از یک لوله نازوگاستریک در شکم، دئودنوم، ژژنوم یا کپسول های پوشیده شده با ژلاتین خوراکی یا کپسول های منجمد صورت میگیرد. در مجرای گوارشی تحتانی نیز FMT مستقیما توسط کانال اندوسکوپ به داخل ایلئوم انتهایی، سکوم یا سیگموئید یا با استفاده از تنقیه رکتوم انجام میشود . لاواژ الکترولیت پلی اتیلن گلیکول پروتکل استانداردی دارد که در روشهای پیوند مدفوعی به صورت کولونوسکوپی به کار میرود. پلی اتیلن گلیکول محلولی است که در این روش برای بیماران استفاده میشود. لاواژ دارای یک لوله نازوگاستریک است که قبل از انجام پیوند، تمام رسوبات مدفوع، آنتی بیوتیک ها و باکتری کلستریدیوم دیفیسیل را از روده بیمار شستشو میدهد تا میکروبیوتای اهداکننده به طور موثری در روده بیمار کلونیزه شود .بیشترین حجم ماده مدفوعی که برای انتقال به بیمار استفاده میشود در روش کولونوسکوپی است که حدود 250 تا 500 میلی لیتر میباشد و کمترین مقدار در استفاده از روش نازوگاستریک است که مقدار ماده مدفوعی مورد نیاز حدود 25 تا 50 میلی لیتر میباشد .میزان بالای سوسپانسیون موثرتر از میزان پایین آن است. اگر مقدار نمونه مدفوع برای تهیه سوسپانسیون مدفوعی کمتر از 50 گرم باشد میزان عود عفونت، 4 برابر افزایش مییابد.
اطلاعات در مورد اینکه کدام روش پیوند مدفوعی موثرتر و سودمندتر است اندک میباشد. انتخاب روش FMT به نوع بیماری و ناحیه آناتومیکال بیماری بستگی دارد. با اینکه ریسک روش های پیوند مدفوع بسیار اندک است اما متخصصان باید از وجود این خطرات آگاه بوده و احتیاط لازم را در به کارگیری از این روش درمانی به عمل آورند. پیوند مدفوع با استفاده از لوله نازوگاستریک ممکن است موجب آسپیراسیون مواد مدفوعی شود بنابراین نیازمند X-ray است تا از قرار گرفتن مناسب لوله در جای خود اطمینان حاصل شود. روش تنقیه و کولونوسکوپی نیز خطرات احتمالی دارند و ممکن است سبب ایجاد سوراخ خصوصا در بیماران مبتلا به IBD و دیورتیکول و همچنین باعث اسهال در بیماران شوند که این علایم طی سه ساعت بهبود مییابند.

فرد اهدا کننده (donor) :

بسیاری از افراد اهدا کننده مدفوع مانند خانواده، دوستان، همسر، اقوام یا افراد غیر آشنا میتوانند در FMT شرکت کنند. در فرآیند FMT قبل از دفع مدفوع توسط اهدا کننده، این افراد باید جهت پیشگیری از ایجاد مشکلات و خطرات احتمالی در پیوند مدفوع غربالگری شوند. غربالگری مناسب اهدا کنندگان مانع انتقال بیماری ها و سایر عفونت های اهداکننده در فرد بیمار میشود که شامل پرسشنامه ریسک فاکتورها برای بیماری های قابل انتقال، تست انگل (شامل بلاستوسیت هومینیس و دی آنتامبا فراژیلیس)، تست های مدفوعی مانند تست کلستریدیومدیفیسیل، باکتریهای انتروپاتوژنیک، آنتی ژن ژیاردیای مدفوعی و آنتی ژن کریپتوسپوریدیوم مدفوعی، تست های سرولوژی، تست های آنتی بادی (برای HIV ویروس لنفوتروپیک T-cell انسانی نوع І وП، هپاتیت A، B،C، سایتومگالوویروس و ویروس اپشتین بار) و تست برای میکروب های معینی مانند تریپونما پالیدوم و آنتامبا هیستولیتیکا است . افرادی که دچار بیماریهای خود ایمنی، بیماریهای التهابی، آلرژی، سندرم متابولیکی یا سایر بیماریها باشند نمیتوانند به عنوان اهدا کننده باشند.

بیمار :

مطالعات فراوانی حاکی از آن است که بیماران زیر 18 سال و بیماران با سن بالا برای انجام FMT مناسب نیستند . سایر بیمارانی که نمیتوانند با FMT درمان شوند شامل زنان باردار، افراد مبتلا به نقص سیستم ایمنی شدید (بیمارانی که تحت کموتراپی هستند) یا افرادی که از سایر آنتی بیوتیک های غیر استاندارد برای CDI استفاده میکنند . بیمارانی که به عنوان گیرنده مدفوع هستند نباید 24 تا 48 ساعت قبل از FMT آنتی بیوتیک مصرف کنند زیرا استفاده از آنتی بیوتیک ها موجب ظهور آن ها در مجرای گاستروانتریت شده و سالم بودن مدفوع پیوندی را تحت تاثیر قرار میدهد بدین گونه موجب کاهش کارایی پیوند میگردد

FMT در بیماران مبتلا به عفونت کلستریدیوم دیفیسیل :

 
 یکی از درمان های اولیه برای عفونت کلستریدیوم دیفیسیل متوقف کردن آنتی بیوتیک تراپی است که بیماران مبتلا به عفونت های شدید کلستریدیوم دیفیسیل از مترونیدازول و ونکومایسین استفاده میکنند .برای ریشه کن کردن عفونت کلستریدیوم دیفیسیل، میکروبیوتای روده ای باید به حالت تعادل برگردند تا از دستگاه گوارشی دفاع کرده وبا ریشه کن سازی یا مهار اسپور های این باکتری از بیماری های عود شونده جلوگیری کنند بدین منظور امروزه پیوند مدفوع به طور فراینده ای برای درمان عفونت کلستریدیوم دیفیسیل استفاده می شود این روش تقریبا در بیشتر از 90% موارد جهت درمان عفونت کلستریدیوم دیفیسیل عود شونده موثر است.

در بیماران مبتلا به بیماری التهابی روده  FMT

بیماری های التهابی روده ای یکی از کلاس های بیماری های خود ایمنی است که در حال حاضر درمان خاصی برای ان ها وجود ندارد و فقط گزینه های درمانی جهت کمک به کنترل علایم بالینی ان در دسترس هستند . از جمله این روشها میتوان به استروئیدها(کورتیکواستروئیدها)، داروهای ضدالتهابی، آنتی بیوتیک ها و جراحی اشاره نمود. بسیاری از این شیوه های درمانی دارای  عوارض جانبی هستند . به عنوان مثال اگر بسیاری از بیماران مبتلا به التهاب روده باشد   
 جهت درمان جراحی شوند ناحیه ملتهب ان ها برداشته می شود و علایم بالینی بیماری تا چند سال بعد از جراحی بهبود می یابد اما بعد از مدتی علایم بیماری دوباره عود میکند . وابستگی بیماران به استروئیدها از خطرات استفاده از درمان های استروئیدی است که نهایتا منجر به بیماری های سخت استروئیدی می شود اما استفاده از روش درمانی پیوند مدفوع برای این بیماران نه تنها موجب بهبود بلکه ارتباط و تعادل را بین سیستم ایمنی میزبان و میکروبیوتا برقرار می کند .

خبرجالب :

نورولوژی و ترکیب میکروبیوتای روده ای :

 
 ارتباط دوسویه های بین مغز و روده وجود دارد . یک مثال خوب برای آن بیماری مولتیپل اسکلروزیس (MS )است که یک بیماری التهابی مزمن خودایمنی میباشد. این بیماری به علت دگرده شدن غلاف های چرب در اطراف آکسون های مغز و نخاع اتفاق افتاده و منجر به سندرم های تضعیف کننده نورولوژیک میشود . اگرچه هنوز مطالعه های در ترکیب میکروبی روده ای در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس در دسترس نیست اما این امر با افزایش نفوذپذیری روده ای مرتبط است . مطالعات انجام شده در این مورد نشان میدهند که سه بیمار مبتلا به MS که بین 1 و 2 هفته پس از پیوند مدفوع روزانه قرار گرفتند حدود 2 تا 15 سال پس از درمان، بدون علامت بودند. مطالعات دیگری اثرات مفید FMT را در 60 بیمار مبتلا به MS گزارش کردند که بعد از انجام پیوند مدفوع به مدت 1 تا 3 روز، دارای 70% موفقیت در بهبود علایم بالینی پس از 2 تا 15 سال بعد از درمان بودند. اگر چه میزان موفقیت با یک بار تلقیح برای پیوند مدفوع بالاست اما در بسیاری از پروتکلها تلقیح مکرر اتفاق میافتد و میتواند تاثیر کلی آن را افزایش دهد.

تهیه کننده: ملیکا پوررضا، کارشناسی میکروبیولوژی و کارشناسی ژنتیک

منابع:

Ordoñez-Rodriguez A, Roman P, Rueda-Ruzafa L, Campos-Rios A, Cardona D. Changes in gut microbiota and multiple sclerosis: a systematic review. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2023 Mar 6; 20(5):4624.

https://behzadrahmani.com/post-164

https://behzadrahmani.com/post-5